2018年5月，北京嘉林药业股份有限公司产品阿托伐他汀钙片（商品名阿乐）通过仿制药质量和疗效一致性评价。至此，长达近一年的一致性评价申报工作落下帷幕。

 

仿制药一致性包括两方面，一个是药学等效方面的药学研究，涉及到原料药晶型粒度研究，以及制剂处方和工艺、产品质量和稳定性等方面。另一个是由生物学等效进而达到与原研药的临床疗效等效。是在药学研究达到与参比制剂体外溶出一致之后进行的生物等效性（BE）试验。BE试验的最终目标是要使受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内，通常选择药代动力学参数 Cmax和 AUC 进行评价。

至此，才能够整理资料并上报国家食品药品监督管理总局（CFDA）申请进行一致性评价。

 北京嘉林药业质量技术总监侯晓清先生说：“仿制药一致性评价政策是在2012年1月国务院《国家药品安全“十二五”规划》中首次提出，真正启动是国务院办公厅印发《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，这标志中国仿制药质量和疗效一致性评价工作全面展开。”

阿乐作为阿托伐他汀钙片的中国首仿药，从产品上市，公司就制定了长期坚持质量制胜的方针，要把阿乐做精、做细、做专、做大、做成品牌产品。从上市到与原研药一致，阿乐经历了三个阶段。第一个阶段是生产合格的药品，第二阶段是缩小与原研药的差距，第三阶段是最终与原研药保持一致。

然而，这并不是一件容易的事情。侯总介绍：“阿乐虽然是个普通片剂，其实技术含量非常高。它的手性、晶型、化学不稳定性、难溶性的问题，任何一项没解决好都会影响阿乐的品质。我们必须长期努力和积累，从原料药、工艺、制剂方面解决这些问题。”

经过药学等效研究之后是生物等效性研究。2013年，在阿乐已经完成两次生物等效性研究的情况下，侯总果断决定进行第三次生物等效性研究，正是这次BE试验设计为2015年的空腹和2016年餐后BE试验打下坚实的基础，节约大量时间成本。

在一致性评价申报环节，2017年下半年，公司提交的阿乐经过“形式审查”和严格的“立卷审查”等多个环节，终于拿到国家食品药品监督管理局公开受理的受理号，这是国家局受理的第一批仿制药一致性评价申请。

2017年11月，一致性评价审评团来公司进行为期5天的飞行动态现场核查。“我们是头一回申报一致性评价，审评团也是头一回做一致性评价的核查。”侯总说。最终，现场核查在双方共同的努力和推动下，高效完成。

侯总谈起一致性评价的整个过程，对多个部门的团队精神、协同能力很是赞赏。他认为，经得起国家核查的队伍才是真正能打硬仗的队伍。

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合成室：提升原料药品质

合成室是阿乐原料药工艺提升的核心部门。2005年，公司把阿乐定位为中国的阿托伐他汀钙片，这意味着，阿乐的质量必须向原研药靠拢，最后达到一致。合成室主任高传夫说：“2005年、2006年的时候，为了一个工艺改进实验，我们科室加班加点成为常态，不仅对合成工艺进行了改进，而且还对终产品阿托伐他汀钙杂质进行了细致研究，先后合成了去氟、二氟内酯等杂质。”功夫不负有心人，稳定的生产工艺提升了药品质量，2006年提交的补充申请获得批准。

2015年初，公司还成立了阿托伐他汀钙专项研究小组，集中人力、物力对原料药和杂质进行逐一研究，先后合成了非对映体杂质、对映体杂质等，为阿乐与原研药一致打下坚实基础。

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制剂：从原料药到成品的关键

从原料药到成品，制剂是关键的环节，事关药品的质量和疗效能否与原研药一致。公司制剂室主任崔林玉介绍：“我们深知阿乐在公司在国人心目中的位置，所以，阿乐工艺的优化一直是制剂室的重要课题。我们会时刻跟踪国外资料信息，研究处方工艺优化，及时做出方案。”

“处方工艺设计就是辅料用量的设计。”阿乐制剂课题负责人张晓航介绍说：“一个处方需要先设计，然后做实验，再进行处方工艺的调整，再检测。走完一个处方的全部流程需要一周时间。这样的处方工艺需要设计上百个。”

 因此，一次工艺优化的溶出曲线要得到与原研药一致的研究结果需要一年时间。这个过程，需要前期大量的资料搜集及研究，需要研究人员丰富的经验和强烈的直觉，更需要严谨的态度去操作实验过程中的每一步，记录每一个细节和步骤。

3

分析室：制定药品的质量标准

分析室是在全面质量研究和稳定性考察基础上制定药品质量标准。分析室主任张晓峰说：“阿托伐他汀钙原料和片剂的质量研究一直是分析室的重点工作。”

在2007年、2012年、2009年和2016年，公司对阿托伐他汀钙原料药、阿托伐他汀钙片的质量标准分别进行了修订，最终获得国家食品药品监督管理局的批件，并达到了USP质量标准的水平。

    “阿托伐他汀钙是生物药剂学分类2类药物，属于低溶解-高渗透性药物，溶出是药物吸收的限速步骤，有可能建立较好的体内外相关性。”张主任介绍，“多种介质中溶出曲线的测定是保证生物等效性试验成功的前提，体外溶出行为一致，体内生物等效性试验成功率就会很高。”

在阿乐生物等效性试验前，分析室以参比制剂原研药为对照，进行全面的质量对比研究，包括质量标准、晶型、粒度、杂质、溶出曲线、稳定性等等，以此证明阿乐与原研药质量一致。

因此，分析室溶出的实验数据，是对阿乐前期研究包括原料药和制剂的数据证明，直接关系到药品此后的生物等效性研究能否成功。

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临床药理：把关生物等效性研究

公司临床药理注册室主任邬洪波回忆起2015年空腹和2016年餐后生物等效性研究，笑言自己差点没得抑郁症。因为这两次BE实验不仅任务量大，而且时间非常紧迫，从决定到结束实验，要求在半年内完成。

不考虑选择合适研究单位的时间，从立项到伦理需要一个月，期间同时进行制定方案、准备相关资料、制备药品等工作。从招募合格受试者到血样采集需要一个多月。检测单位做方法验证，正式检测需要一个多月，数据整理需要一个多月，留给统计分析、完成五份报告的撰写、审核校对、盖章出资料的时间就剩一个月。

“整个流程要求各项工作必须顺利紧凑的完成，不能有任何纰漏。”邬主任说，“2015年、2016年的生物等效性研究之所以能排的那么紧凑，做的如此顺利，得益于2013年的那次生物等效性研究的铺垫及各位研究者加班加点的积极配合。”2013年做空腹BE实验，采用的是FDA推荐的针对高变异药物的3周期交叉设计，这个试验设计在国内当时属于首创。

除了生物等效性研究的组织，邬主任还负责参比制剂的采购。“参比找错，意味着一致性评价白做。”邬主任说。为了稳妥起见，公司采购了可能被列为参比制剂的几种阿托伐他汀钙原研药，产地包括美国、爱尔兰和中国大连，量和批次完全满足一致性评价需要，但其中的周折是一言难尽。正是阿托伐他汀钙原研药产地和批次的完整为阿乐通过一致性评价提供了全面保障。

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齐心协力，迎接一致性评价 

2017年，公司从启动一致性评价申报到最终拿到受理号，经历了由北京食品药品监督管理局到国家食品药品监督管理局受理的变化。公司药物研究所办公室主任王燕青介绍：“阿乐成了国家局受理的第一批一致性评价品种，也是北京第一个申报一致性评价的品种。”准备申报资料，连夜排队领取受理单号，提前进行3次现场模拟考核，药研所的每一步都围绕一致性评价做好扎实的准备工作。

在一致性评价的现场核查中，公司质量控制部主任厉春梅满怀信心，她说：“从接到电话通知到现场核查，只间隔了一天时间，我们没有时间做准备，也无需做准备，审评团老师们看到的都是平时的工作状态和流程。”事实证明，质量控制部同事们严谨的工作态度和操作流程完全经得起检验和核查，赢得了审核团的肯定。

除了动态检查，一致性评价审核团还重点查看了色谱和光谱电子数据的完整性，涉及到计算机化系统的权限、审计、备份等内容。厉主任说：“我们的质检工作都是按照流程规范做实验和记录数据，这是我们的工作职责。这次国家局的现场核查，让我们感触颇深，没有平时严格的自我要求，就没有核查时万无一失的呈现。”

十八年来坚持质量致胜的阿乐终于迎来了国家官方认可。2018年5月，国家药品监督管理局公布第四批通过一致性评价的药品，北京嘉林药业的阿乐名列其中。

公司质量技术总监侯晓清说：“阿乐拿到了一致性评价的批件，是非常值得庆祝的事情，这是对公司研发工作的肯定。从质量管理的角度来说，我们还要坚持持续改进的理念，把工作做的更扎实、更深入。阿乐一致性评价的通过对产品、对公司都是一个全新的起点。”